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        剪掉坏基因 上帝的手术刀难免失手

        2019年04月02日14:13  来源科技日报
         

        解码基因编辑

        或许你正不幸被某种单基因遗传疾病折磨比如血友病白化病等?#24184;?#22825;医生告诉你可以用基因编辑技术剪去那个令你承受病痛的坏基因是不是会心存感谢

        别急别急基因编辑这个被称为上帝的手术刀的神奇技术居然也有失手的时候这时我们该如何面对呢

        近日一种被命名为GOTI的技术受到广泛关注这项刊载在科学杂志的成果由中国科学院神经科学研究所与国内外研究机构的研究者们合作开发能够准确灵敏地检测到基因编辑方法是否会产生脱?#34892;?#24212;(指错误地编辑了不该编辑的地方)

        那么科学家是如何检测基因编辑脱靶的检测脱靶为什么这么难检测脱靶技术未来如何发展江苏南通大学刘东教授向记者作了详细解释

        对比测序检测脱靶操作难

        基因编辑技术就是指能够对目标基因进行编辑比如对特定DNA片段的敲除敲入等而CRISPR/Cas9技术自问世以来因为有着无可比拟的优势使科学家可以更加便捷地在细胞上进行删除复制粘贴

        随着人类的基因编辑能力越来越强渐渐的忧虑也随之而来基因编辑会不会失手造出绿巨人那样的?#27835;P?/p>

        这样的可能并非不存在因为CRISPR等基因编辑工具再强大也难以避免脱靶效应

        如果是拿植物或斑马鱼小鼠等实验动物来作试验那么即使出错后果也较容易接受甚至是舍弃重来但如果用在人类胚胎编辑中即使是极小概率的脱靶也能造成很大的问题因为你不能把一个胚胎或者活人舍弃重新再做试验

        所以检测基因编辑工具是否脱靶就成为科学界必须攻克的一项课题

        传统的检测方法简单的说就是测序和?#27835;?#21016;东介绍说在此之前人们推出过多种检测脱靶的方案以前的那些方法不适合在体检测单核苷酸的差异

        他以文本编辑打比方说我们在编辑一段文本时删除一个字该怎么确定删除的那个?#25351;?#39044;想的一样呢理想情况下需要跟一个原始的文?#31561;?#27604;较

        那么同理在基因编辑中科学?#21307;?#26679;本细胞分成两份一份做基因编辑一份不做最后再测定两组基因序列除了目标基因的变化外其他的基因理论上应该是相同的如果出?#26893;?#24322;就可能是基因编辑脱靶导致的

        但是生命不一样由于单核苷酸多态性我们?#20063;坏?#21407;始样本进行比较这也是生物多样性的特点刘东说

        另外在基因测序时需要大量样本必须将样本细胞进行体外扩增也就是大量复制而在扩增过程中又会带来DNA突变的概率这就是所谓的扩增噪音这样一来就更难分辨脱靶与突变

        所以检测基因编辑是否脱靶在理论上是可行的但在?#23548;?#20013;很难操作

        新裁?#23567;?#20026;?#25991;?#26126;察秋毫

        尽管以CRISPR/Cas9等为代表的新一代基因编辑以精确著称但是每一次基因编辑操作本质上是成千上万的基因编辑工具分子对细胞做了多次编辑脱靶无法避免但概?#35270;?#24456;低这就导?#24405;?#20854;微弱的脱?#34892;?#21495;会淹没在强大的背景噪音中

        如何去除背景噪音就是科学家要做的事而中科院神经所的杨辉实验室的方法很新颖

        这种名?#23567;GOTI的脱靶检测技术是利用小鼠胚胎做实验研究者在小鼠受精卵?#33267;?#21040;二细胞期的时候编辑一个卵裂球并使用红色荧光蛋白将其标记小鼠胚胎发育到14.5天时将整个小鼠胚胎消化成为单细胞利用流式细胞分选技术基于红色荧光蛋白分选出基因编辑细胞和没有基因编辑的细胞再进行全基因组测序比较两组差异

        很难找到基因是完全相同的两只小鼠但实验组和对照组来自同一个受精卵理论上基因是完全一致的这样进行对比就能发现基因编辑是否脱靶了刘东告诉记者

        这项技术的精妙之处在于解决了样本少但精度又很高的问题刘东说单个细胞中的DNA很少并不足以做测序?#27835;?#20294;科学家对两细胞期的受精卵进行荧光标记然后?#20154;?#21457;育成一个胚胎再拆分成足够多的单细胞进行测序无需再做体外扩增扩增噪音的问题迎刃而解

        使用该技术发现CRISPR/Cas9衍生技术BE3单碱基编辑会产生大量脱靶突变证实了以BE3为代表的部分基因编辑技术存在无法预测的脱靶风险这一发现使得人们对原本认为特别安全几乎不会有脱靶的单碱基突变技术进行重新审视

        伦理问题如何避免尚存疑问

        但是?#30340;?#19987;家?#28304;?#36824;存?#24184;?#34385;这项技术用在实验动物上是可行的用在人身上?#30171;?#22312;伦理问题

        各国对基因编辑用于人类早就有多种伦理原则进行规范其中的一个原则是目前必须要有国家级的政府伦理机构批准并且不能允许经过基因修改的婴儿出生即便要用人的胚胎进行研究也一般限于14天的胚胎即胚胎发育到14天后必须销毁不能发育成长为人

        而这项检测技术是需要让胚胎发育到较为成熟的阶段在许多国家堕胎都是违法更不用说等到胚胎发育成人形了因此专家们认为这项技术打开了基因编辑检测的一扇新窗口但是仍需要进一步完善

        精准二字在生命科学里很难做?#20581;?#22240;为?#28216;?#35266;来看生命的?#26377;?#26159;基于弱作用力的一个动力学过程基因发生变化就是一个概率问题想做到很精准我认为理论上是不成立的刘东这样认为

        GOTI发现单碱基编辑技术有脱靶问题是不是应该放弃对该技术的研究?#30475;?#26696;是否定的很多人的遗传病是单碱基突变导致的有数据表明全球有7000种罕见病其中80%是单基因遗传病50%发生在儿童时期

        比如我们正在做的耳聋疾病基因治疗实验很多?#24184;?#24615;耳聋是由单基因突变造成的在小鼠上实验表明修复单碱基突变的基因听力就能?#25351;A?#21016;东说?#20581;?/p>

        刘东认为未来基因编辑用于临床治疗时必需制定?#24184;?#26631;准而且要非常?#32454;?#20294;是就像药物有副作用外科手术可能失败基因编辑脱靶的风险几乎无法避免只要概率在可接受?#27573;?#20869;就是可行的也就是说当希望大于风险就有人会去做甚至在没有选择时我们?#22351;?#19981;去做(张晔)

        (责编?#20309;?#20339;琪(实习生)熊旭)

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